Mit Mayer Amschel Rothschild begann der legendäre Aufstieg der Familie Rothschild zum größten Privatbankhaus der Welt. Mayer Amschel selbst wurde 1744 in sehr bescheidenen Verhältnissen im hinteren Teil des Hauses zur Pfanne geboren. Im Alter von 12 Jahren starben seine Eltern und seine Geschwister, so dass er früh zur Selbständigkeit gezwungen war. Er ging in Hannover bei dem Bankhaus Oppenheimer in die Lehre und gründete nach seiner Rückkehr nach Frankfurt ein Wechselgeschäft, verbunden mit einem Antiquitäten- und Medaillenhandel. Es gelang Mayer Amschel, geschäftliche Beziehungen z.B. im Münzwechsel zu verschiedenen deutschen Fürstenhöfen zu knüpfen, so vor allem zum Hof des Kurfürsten von Hessen-Kassel, der ihn später zum Hoffaktor berief. Hier legte er die Grundlagen für den geschäftlichen Aufstieg der Familie. 1770 heiratete er Gutle Schnapper, mit der er fünf Söhne und fünf Töchter hatte. 1780 bezog die Familie das Haus zum Grünen Schild, das sie später als ihr Stammhaus betrachtete, obwohl die erwachsen gewordenen Söhne und Töchter das Haus schon sehr bald verließen. Um 1800 besaß Rothschild erst ein Vermögen von 60.000 Gulden, was damals zwar groß, aber bei weitem nicht das größte unter Frankfurts Jüdinnen und Juden war. Die Familie Speyer besaß als damals reichste unter Frankfurts Jüdinnen und Juden ein Vermögen von 420.000 Gulden. Die Geschäfte von Mayer Amschel und seinen fünf Söhnen, die er zu Teilhabern seiner Firma machte, nahmen vor allem während der napoleonischen Zeit einen erheblichen Aufschwung. Die größten geschäftlichen Erfolge und den Höhepunkt des finanzpolitischen Einflusses der Rothschilds in Europa und Amerika erzielten aber erst seine Söhne. Mayer Amschel Rothschild setzte sich stets für die Belange der Jüdischen Gemeinde ein. Er hatte großen Anteil daran, dass die Frankfurter Jüdinnen und Juden 1811 zur Zeit Dalbergs für einige Jahre die staatsbürgerliche Gleichberechtigung erlangten. So war er bereit, die Vorfinanzierung der großen Summe, die sie hierfür an Dalberg entrichten mussten, zu übernehmen.