In der Frankfurter Judengasse gab es mehrere Familien mit dem Namen Speyer. Sie waren aber meist nicht miteinander verwandt. Die größte und bedeutendste unter ihnen war die Familie von Michael von Speyer, der 1644 aus der gleichnamigen Stadt nach Frankfurt eingewandert war. Diese Familie Speyer war bis ins 20. Jahrhundert hinein eine der großen jüdischen Familien in Frankfurt. Schon der Stammvater Michael hatte das Ehrenamt eines Gemeindevorstehers inne. Seine Nachkommen gelangten durch Geldgeschäfte und durch Munitionslieferungen an die kaiserliche Armee schon bald zu sehr großem Vermögen. Isaak Michael Speyer, der im 18. Jahrhundert lebte, erlangte um 1800 schließlich das größte Vermögen, das bis dahin je ein Jude in Frankfurt besessen hatte. Einzelne Mitglieder der Familie sind im 19. Jahrhundert nach Amerika ausgewandert, wo sie erfolgreich als Bankiers tätig waren. Ein Mitglied dieses amerikanischen Zweigs hat sich Ende der 1980er Jahre als Finanzier des Messeturms, des höchsten Bürogebäudes in Europa, wieder geschäftlich in Frankfurt engagiert. Der Frankfurter Hauptzweig der Familie Speyer ist ausgestorben. Er hatte seinen letzten wichtigen Vertreter in dem Bankier Georg Speyer (1835-1902). Sein großes Vermögen ist in vielen Stiftungen mit sozialer und wissenschaftlicher Zwecksetzung aufgegangen, so vor allem für die Frankfurter Universität und dem für die medizinische Forschung bedeutenden Georg-Speyer-Haus.