Die Hauptsynagoge war das Zentrum des religiösen und gesellschaftlichen Lebens der Jüdischen Gemeinde. Mit einer Frontbreite von ca. 24,50 Meter und einer Tiefe von ca. 25,60 Metern war sie mit Abstand das größte und stattlichste Bauwerk in der Frankfurter Judengasse. Sie wurde als eines der ersten Gebäude des Ghettos erbaut und später mehrfach erweitert. 1711 beim großen Gassenbrand, fiel die Hauptsynagoge wie alle anderen Häuser den Flammen zum Opfer. Wenige Wochen nach ihrer Zerstörung begann die Gemeinde unter großer Anteilnahme der Gemeindemitglieder, ihr Gotteshaus rasch wiederaufzubauen. Die Synagoge war das erste Gebäude, das nach der Katastrophe wiederhergestellt war. Sie bestand aus drei Teilen: Der Hauptsynagoge in der Mitte, links daneben die Frauensynagoge, rechts daneben die Wochentagssynagoge, die „Neuschul“ genannt wurde. In der „Neuschul“ beteten diejenigen Gemeindemitglieder, die die gottesdienstlichen Reformen, die Rabbiner Leopold Stein ab 1844 in der Hauptsynagoge eingeführt hatte, nicht akzeptieren wollten. Da die Synagoge schon lange zu klein geworden war, wurde sie 1854 abgebrochen, ebenso die angrenzenden Gebäude der Gemeindeverwaltung, das Ritualbad und weitere Nebengebäude (Judengasse 163-165). An ihrer Stelle entstand 1860 die neue Hauptsynagoge der mehrheitlich religiös liberalen Jüdischen Gemeinde. Sie hatte nun die Adresse Bornheimer Straße 2, 1885 umbenannt in Börnestraße 42. Im rückwärtigen Gebäudeteil an der Allerheiligenstraße (Nr. 75) war die Gemeindeverwaltung untergebracht. Die Synagoge war bis zu ihrer Zerstörung durch die Nazis in der Nacht vom 9. zum 10. November 1938 das Zentrum des liberalen jüdischen Gemeindelebens in Frankfurt.
Seit Einweihung der neuen Hauptsynagoge beteten die Altfrommen, die nicht in die Synagoge der konkurrierenden orthodoxen Israelitischen Religionsgesellschaft gehen wollten, im ehemaligen Andachtssaal der Realschule „Philanthropin“ im Kompostellhof südlich der ehemaligen Dominikanerkirche, ab 1882 in der Synagoge am Börneplatz. Außer der Hauptsynagoge hatte es in der Judengasse noch kleinere Synagogen gegeben, so in der Klause im Haus zum Warmen Bad und im Hospital, in denen bis zum Nationalsozialismus der traditionelle Frankfurter Ritus gepflegt wurde.
Nördlich der Synagoge wurde auf dem Grundstück der 1796 abgebrannten Häuser Judengasse 167/168 (Birnbaum und Hinterhaus Goldstein) die Synagogenstraße als Verbindung zur Allerheiligenstraße angelegt.
Adresse der Liegenschaft heute Kurt-Schumacher-Straße 41-43 und angrenzende Straßenfläche.